·这一系列“高清地图”的发布，其意义远不止于数据本身，它为脑科学基础研究、脑疾病诊疗和类脑智能发展提供了关键的钥匙。
大脑是自然界最复杂的造物。在人类大脑中，近千亿神经元如繁星般交织，构成了思想、记忆与意识的宇宙。解开这个宇宙的运行法则，是科学的终极疆域之一。
7月10日，一个由中国科学家主导，联合多国研究力量的团队，在《细胞》（Cell）、《神经元》（Neuron）、《发育细胞》（Developmental Cell）期刊以专辑形式，集中发表了十项里程碑式的研究成果。这一系列成果借助自主研发的脑成像、空间转录组和人工智能技术，首次实现了介观脑联接图谱绘制从啮齿类到灵长类的跨越。这不仅为理解大脑的“智慧密码”提供了前所未有的“高清地图”，也标志着我国在这一前沿领域的研究进入了体系化攻坚的新阶段。
这些研究是中国科技部重点培育的“全脑介观神经联接图谱”大科学计划的阶段性硕果，由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、中国科技大学、华中科技大学苏州脑空间信息研究院、华大生命科学研究院、浙江大学医学院附属第一医院等30多家国内外机构、超过300名科研人员协同完成。
从细胞类型到结构图谱：绘制大脑的“高清地图”
要理解一座城市的运转，我们需要不同精度的地图：一张显示各功能区的卫星图，一张标明所有道路的交通图，以及一张记录每个地址居民信息的户籍图。绘制“大脑地图”也是同理，科学家需要从不同层面入手，构建一套多维度的图谱。
我们知道大脑里面主要是神经元细胞，但实际上大脑并非由单一类型的细胞构成，而是由成百上千种功能各异的神经元和胶质细胞等组成的精密“社区”。这些细胞可以从基因角度进行更细致的分类，来揭示它们演化和功能方面的特征。“细胞类型图谱”就是用来回答“大脑里有哪些细胞，它们分别住在哪里”这一问题的。
利用华大自主研发的Stereo-seq空间转录组技术，研究人员得以在知晓一个细胞基因信息的同时，精确定位它的空间“住址”。在本次成果中，团队不仅绘制了小鼠全脑的单细胞空间图谱，还首次获得了阿尔茨海默病患者海马脑区的单细胞空间图谱，精确揭示了病理状态下特定细胞类型的空间分布变化，为疾病的早期诊断及鉴别诊断提供了全新线索。
知道了细胞的类型和分布之后，就需要回答“细胞之间如何联接”的问题，于是就有了反映不同类型细胞的联接结构和模式的“介观”图谱。神经元通过轴突，将自己需传递的信息“投射”到其它神经元上。许多神经元之间的联接，就形成了大脑的“公路网”，并进一步将信息传递到身体的各个部分。看清这张网络的具体走向，是理解大脑信息处理流程的关键。
研究团队利用自主研发的LV-fMOST和VISoR等高通量三维成像技术，实现了对整个大脑乃至整个小鼠全身的精细成像。其中一项成果进一步利用自主研发的Gapr追踪系统，重构了猕猴前额叶皮层中超过2200个投射神经元的全脑“线路图”，发现灵长类大脑的神经连接模式比小鼠更为“精简高效”，这可能是实现高级认知功能的重要特征。
这一发现打破了原先“物种越高等，单神经元连接越复杂”的假设：灵长类大脑的单神经元结构并非更复杂，而是采取了更专一的投射靶向、更高效的联接模式。通俗来说，灵长类大脑如同员工数量庞大、人人分工明确的“大公司”，而小鼠大脑如同员工数量少、人人都是多面手的“小公司”。美国科学院院士、麻省理工学院麦戈文脑研究所所长Robert Desimone评价该成果为“杰作”：“这一灵长类前额叶皮层及其连接的‘线路图’，对于我们进一步理解健康和疾病状态下的认知功能是非常需要的。”
在对被认为是“意识中枢”的猕猴屏状核的研究中，团队结合空间转录组和全脑连接数据，发现屏状核内部分为四个功能亚区，每个亚区富含特定的细胞类型，并与大脑不同功能脑区相连。这为理解意识如何整合全脑信息提供了关键的结构框架。
大脑“地图”的绘制离不开更精准有效的测序、示踪、观测等技术，该系列研究攻克了一系列难点，构建出了国际领先的细胞特异性靶向工具。长期以来，要在猕猴大脑中精准地标记和调控特定类型的细胞极为困难。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/上海脑科学与类脑研究中心的刘真研究组牵头合作研发的工具集，如同开发了一套“精准导航”的分子工具，使研究人员无需再依赖耗时漫长的转基因模型，就能在灵长类大脑中便捷地实现对特定神经元的活性“开关”和“观测”，这一技术标志着“灵长类脑科学进入了精准细胞类型研究新阶段”。
“这些成果的取得，离不开自主技术的迭代。”中国科学院脑智卓越中心党委书记、副主任孙衍刚介绍，“我们形成了‘技术开发+平台支撑+团队协作’的模式。在10项成果里有两项是关键技术突破，在此基础上，我们通过建立平台和团队协作，在神经环路解析、脑进化解密和脑疾病解码三方面取得了一系列突破。”
破解大脑之谜的坚实一步
这一系列“高清地图”的发布，其意义远不止于数据本身，它为脑科学基础研究、脑疾病诊疗和类脑智能发展提供了关键的钥匙。在基础科学层面，这些图谱不仅揭示了前额叶、屏状核等脑区的结构规律，也为了解智慧的起源和演化提供了全新视角。通过比较龟、鸟、小鼠、猕猴等多个物种的脑图谱，研究人员揭示了脊椎动物大脑在长达3.2亿年演化史中的保守与特化规律。
在应用层面，这些成果直接指向了人类最棘手的脑疾病。在针对阿尔茨海默病的研究中，团队绘制的人类海马空间转录组图谱，清晰地展示了在病理斑块周围，特定的小胶质细胞和星形胶质细胞如何聚集并改变，揭示了一系列神经系统来源的靶标，为理解病理机制和开发早期诊断标志物提供了重要依据。该团队的研究人员、浙江大学的王盼告诉澎湃科技，基于该研究发现的外泌体靶标能够成为阿尔兹海默病早期诊断乃至治疗干预的靶点，目前已经在进行成果转化中。
另一项研究则首次描绘了小鼠脑出血后从超急性期到恢复期的单细胞分辨率的空间转录组图谱，系统解析了脑组织损伤与修复过程，以及胶质细胞等多种细胞在这一修复过程中发挥的关键作用，揭示血肿及其周边区域存在明确的空间梯度基因表达模式，阐明脑出血不仅是局部病变，更会引发全脑反应。该图谱的绘制，为深入理解脑出血的动态病理过程提供了重要资源，并为靶向干预和个体化治疗策略奠定了基础。该研究团队成员、郑州大学基础医学院王君敏副教授表示，未来有望通过在特定时间窗口内用药调控炎症或氧化应激，结合手术精准清除血肿，为脑出血的临床治疗带来新的希望。
系列研究项目发起者、中国科学院院士蒲慕明表示，从猕猴大脑到人类大脑，从介观图谱到真正能反映大脑运作机制的“功能图谱”，大脑地图要真正帮助我们理解意识起源、解决大脑疾病，还有很长的路要走。目前的工作是这些目标的坚实基础。
“如同‘人类基因组’计划一样，刚测出来的时候，人们也不知道怎样去利用。但测序不仅推动了技术的发展，我们知道了神经联接信息等之后，还能够进一步研究其规律，为之后的功能研究和神经调控打下基础。”他告诉澎湃科技。
中国的“大科学计划”
绘制大脑图谱是一项工程浩大、数据量惊人的系统工程，非单个实验室或单个机构所能完成。本次系列成果的发布，充分展现了大团队协同攻关的“集团军”优势。
“这个成果实际上是有国内外的8个研究机构的92名科研人员共同联合攻关完成的，”孙衍刚研究员以屏状核研究为例介绍，“这里面整合了法国科研机构的示踪技术、华大的空间转录组技术优势，还有腾讯AI实验室的算法算力优势。这是一个围绕核心任务，多方协同最终产生突破性成果的非常好的案例。”
这种大科学的组织模式，正是中国正在积极推动的“全脑介观神经联接图谱”国际大科学计划的雏形。蒲慕明表示：“我们在这个领域，已经在国际前沿上做出了令人瞩目的工作。在这个基础之上，我们在今年9月份将正式成立全球的灵长类脑图谱联盟。这是一个中国发起的大科学计划，我们中国科学家担任主导作用。”
这项计划的目标宏大且清晰：从已经取得突破的小鼠和猕猴图谱出发，稳步向着绘制人类介观脑图谱的最高目标迈进。这不仅需要持续的技术创新，更需要开放、共享的国际合作精神。
“灵长类脑图谱研究具有工程浩大、周期长、数据量惊人等特点，对此，我们呼吁要持续深化全球科技合作，共同向破解灵长类介观脑图谱的更高目标发起冲击。”项目相关负责人介绍。
从最初的模糊轮廓到如今的“高清地图”，人类对自身大脑的探索正迈入一个新纪元。这些由中国科学家主导绘制的图谱，不仅是基础科学的宝贵财富，也为最终实现“认识脑、保护脑、模拟脑”的目标奠定了坚实的基石。
·“我相信，阿尔兹海默病靶向精准治疗新药的临床使用只是一个开始，随着基础研究理论突破、精准诊断、靶向药物研发的不断深入，这一领域还存在无限可能，阿尔兹海默病将来完全有希望成为一种能被攻克的疾病。”
审批之路几经波折之后，阿尔兹海默病领域又迎来一款新药。
当地时间2024年7月2日，美国药企礼来（LLY.US）公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了其阿尔兹海默病新药Kisunla（通用名：donanemab，多奈单抗），用于治疗出现阿尔兹海默病早期症状的成年人，包括轻度认知障碍（MCI）患者以及处于轻度痴呆阶段的AD患者。这些患者需被确认存在淀粉样蛋白病理。
礼来新闻稿称，Kisunla是首个有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。
阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是以进行性认知功能障碍和精神行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，临床上表现为记忆下降、失语、人格和行为改变等。它也被认为是研发黑洞，全球药企投入巨额研发资金，但成功者寥寥。
Kisunla是美国FDA批准上市的第二款阿尔兹海默病新药，第一款是日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（BIIB.US）联合开发的Leqembi（通用名：lecanemab，仑卡奈单抗）。2024年1月，Leqembi在中国获批上市（商品名：乐意保），2024年6月28日，卫材中国公告其正式在中国上市。
据礼来公告，Kisunla的价格为695.65美元/瓶，其6个月、12个月、18个月治疗费用分别为1.25万美元、3.2万美元、4.87万美元。礼来称，当患者达到预定的淀粉样斑块清除标准，可以停止使用Kisunla。根据淀粉样蛋白水平，17%的患者在6个月时完成治疗，47%的患者在12个月时完成治疗，69%的患者在18个月时完成治疗，费用因此不同。在美国，Leqembi的年治疗费用约为2.65万美元，没有停药方案。两种药物在使用频率上也不同，Kisunla每月使用一次，Leqembi每两周使用一次。
据礼来公告，Kisunla的获批是基于一项III期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2）的结果，其显示，疾病进展最早期的患者使用Kisunla的效果最好。在18个月的试验期内，参与者被分到两组人群中进行分析：疾病进展较早期的一组（具有低至中等水平的tau蛋白）和整体人群，包括低、中和高tau水平受试者。在疾病进展较早的人群中，接受Kisunla治疗的患者在综合阿尔兹海默病评分量表（iADRS，包含记忆、思维和日常功能的衰退速度）与安慰剂相比显著减缓了35%。依据iADRS量表，在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。在两组受试者中，接受Kisunla治疗的受试者比接受安慰剂的受试者疾病进展至下一临床阶段的风险降低39%。
18个月时，在所有受试人群中，治疗使淀粉样斑块平均减少84%，此数值在安慰剂组患者中仅为1%。约一半的受试者在12个月时达到预定的淀粉样斑块清除标准，约每10名受试者中有7名在18个月时可达到此阈值。
支持Leqembi获批上市的是III期临床试验（CLARITY AD）的结果，与安慰剂相比，使用Lecanemab治疗18个月后，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%。这项临床试验主要根据临床痴呆评定量表（CDR-SB）来评估患者的认知和记忆功能。
安全性方面，两种药物均存在淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的副作用。此前FDA推迟批准Kisunla的上市申请，一个重要的原因就是希望进一步了解其安全性。（详见澎湃科技报道：《一波三折！FDA第二次延迟批准礼来阿尔兹海默病新药上市》）
此次Kisunla获批上市对临床有何意义？两个备受期待的阿尔兹海默病新药上市，将对阿尔兹海默病的研究和治疗产生什么影响？7月3日，澎湃科技专访了复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰教授，他长期从事阿尔兹海默病的临床和基础研究，建立了中国人阿尔兹海默病生物标记和生活方式研究（CABLE）队列，牵头联合多国权威专家制定首个阿尔兹海默病循证预防指南。
【对话】
澎湃科技：你如何评价礼来阿尔兹海默病新药Kisunla的上市？
郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科主任医师）：阿尔兹海默病药物Kisunla获得FDA批准上市，成为第二个获批用于治疗早期阿尔兹海默病的抗淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体疗法，让早期阿尔兹海默病患者有了更多的选择，拥有多种治疗方案是我们一直期待的阿尔兹海默病治疗领域的重大进步。
澎湃科技：卫材/渤健的Leqembi已经在中国上市，并且已经开出了处方，你接触到的患者反馈如何？临床上使用两种药物的患者人群有不同吗？
郁金泰：首批在华山医院接受仑卡奈单抗治疗的6名早期阿尔兹海默病患者在首次用药后，目前均未出现副作用。我在用药当日及次日问诊并查体他们的状况良好，患者们很开心能够获得新药治疗，他们积极、乐观的精神也给我们医护人员带来了很大的鼓励，我们很期待后续对患者淀粉样蛋白清除效果及疗效的进一步观察与随访。
未来，在临床上使用仑卡奈单抗和多奈单抗的患者人群存在一些共性和一定的差异。两种药物的适应证相似，都是针对早期阿尔兹海默病人群，且都需要生物标志物的诊断支持。区别可能在于药物不良反应、给药方式、给药时间等方面。仑卡奈与多奈单抗同属于抗Aβ单克隆抗体疗法，他们都存在有与药物作用机理相关的副作用，包括输液反应、淀粉样蛋白相关成像异常等，根据临床试验数据来看发生频率各有不同，程度大多为轻度至中度。仑卡奈采用每2周一次的给药方式，多奈单抗采用每4周一次的给药方式，这为患者带来了不同的治疗体验。在给药时间上，仑卡奈单抗可选择在18个月后继续输注，多奈单抗可考虑根据淀粉样蛋白清除的情况机动选择在用药后6个月或更长治疗时间之后停用。
澎湃科技：简单比较两种药物的数据，似乎是Kisunla减缓认知下降的能力更强，可以这样说吗？而且使用Kisunla的频率比Leqembi更低，你觉得会影响患者和医生的使用偏好吗？
郁金泰：从两个药物的III期临床试验数据来看，二者都达到了主要的结局终点，均可有效缓解疾病进展。仑卡奈单抗用药组相较安慰剂组认知能力下降减缓了27%。多奈单抗在整体人群和低或中度tau病理患者中用药组减缓了疾病进展22%，其中低或中度tau病理沉积患者（主要关注的研究人群）延缓疾病进展达35%。仑卡奈单抗与多奈单抗二者在亚组分析中均发现高度tau病理沉积患者的获益程度较低中度患者减低，这突显了早期启动治疗的重要性。
使用频率的差异是影响治疗选择的因素之一。多奈单抗每月来院输注一次，对患者而言需要去医院的次数减少，间接降低了治疗的负担和成本。在实际临床决策中应个体化分析，预期疗效、安全性和患者的个体需求同样重要。
澎湃科技：此前FDA讨论是否通过Kisunla的上市申请时，对它的安全性尤为关注。你怎么看待Kisunla的安全性问题？
郁金泰：抗Aβ单克隆抗体疗法可能会出现ARIA，Kisunla也同样存在。这是一种常见的副作用，通常不会引起任何症状，但在某些情况下可能会变得严重，甚至可能致命。ARIA通常表现为大脑区域的暂时性肿胀，通常随着时间的推移而消失。有的人大脑内部或表面可能会出现微出血或偶有大面积的脑出血。大多数人没有症状，但有些人可能会出现头痛、眩晕、恶心等表现。遗传风险因素（载脂蛋白 E ε4 基因携带者）可能导致ARIA风险增加。因此，进一步评估ARIA的风险，对于确定最佳的风险管理方法和最大化疗效是重要的。通过在早期严密监测ARIA的发生有助于后续的治疗安全。
澎湃科技：Kisunla和Leqembi都是基于Aβ级联瀑布假说开发的，两种药物的上市是否让该假说的证据更加坚实？你如何评价Aβ级联瀑布假说？
郁金泰：阿尔兹海默病病因复杂，发病机制不清，目前最被科学界认可的主流发病假说是“淀粉样蛋白瀑布级联假说”，该假说认为由于Aβ淀粉样蛋白的过多生产或不及时清除，导致可溶性Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白沉积在大脑中形成淀粉样蛋白斑块，进而促进下游tau蛋白病理学的扩展，最终导致神经元功能失常和死亡。基于这一发病机制假说，Aβ靶向疗法的治疗假说是如果将大脑中的Aβ水平降低到非致病水平——即降低到不能促进tau蛋白病理学扩展的水平，那就可以带来临床方面的获益。仑卡奈、多奈单抗等多个Aβ新型靶向生物制剂临床试验取得成功进一步证实了“淀粉样蛋白瀑布级联假说”的正确性，并为阿尔兹海默病治疗领域带来了突破性进展。新的治疗方式可以从生物标志物水平清除致病蛋白，能够更有效地延缓疾病进展，帮助患者在更长时间内保持较好的认知功能和独立生活能力、减少社会和家庭负担等等。
澎湃科技：两种针对Aβ的药物上市后，未来阿尔兹海默病的治疗会向什么方向发展？
郁金泰：两种靶向Aβ疾病修饰药物的上市将改变阿尔兹海默病临床治疗现状和未来研究的重点。靶向Aβ疾病修饰药物强调在疾病早期阶段进行诊断和干预，有助于促进阿尔兹海默病从临床诊断真正走向生物标志物诊断相结合的精准诊疗新时代。同时，根据患者的具体生物标志物、遗传背景和病情特点需制定个性化治疗方案，提高疗效和安全性。除了Aβ，AD药物研发也在关注其他病理机制，如tau蛋白、神经炎症、突触功能障碍等。多靶点治疗可以提供更全面的疗效，减少单一靶点治疗的局限性。
随着仑卡奈单抗投入使用，我们团队还将开启一项新的临床研究，来探讨联合使用β淀粉样蛋白抗体药物和改善症状药物对早期阿尔兹海默病患者进行“标本兼治”综合治疗的效果。我们也牵头了remternetug（礼来的另一款抗Aβ抗体疗法）的国内III期临床研究，期待为靶向Aβ疾病修饰药物在我国的应用获得更多的治疗经验。
我相信，阿尔兹海默病靶向精准治疗新药的临床使用只是一个开始，随着基础研究理论突破、精准诊断、靶向药物研发的不断深入，这一领域还存在无限可能，阿尔兹海默病将来完全有希望成为一种能被攻克的疾病。
·“也许FDA只是想保持谨慎，或者FDA收到了新的安全性问题信息，对临床试验设计有担忧，而这些担忧在公开发表的数据中并不明显。”
·延迟上市批准并不意味着Donanemab折戟。
当地时间2024年3月8日，跨国药企礼来（LLY.US）发布公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）计划召开外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议，讨论其阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）新药Donanemab的3期临床试验数据，具体时间尚未确定。因此，FDA对Donanemab的上市批准将推迟到2024年第一季度之后。
业内对此颇感意外。许多专家此前认为，Donanemab可以相对容易地获得批准。
在Donanemab之前，日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发的Leqembi（通用名：Lecanemab）已于当地时间2023年7月6日获FDA完全批准上市，成为20年来首款获得FDA完全批准的阿尔兹海默病新药，打通了长期被认为是研发“黑洞”的阿尔兹海默病新药上市流程。
Leqembi的关键3期临床试验数据显示，治疗18个月后，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%。而礼来Donanemab的关键3期临床试验数据显示，其在18个月内将早期阿尔兹海默病患者的认知和记忆功能下降速度减缓了35%。简单比较两项试验数据，Donanemab的效果似乎更胜一筹。
2024年2月，FDA局长罗伯·卡利夫（Rob Califf）在一场演讲中暗示Donanemab符合该机构的全面批准标准。
然而，FDA第二次延迟批准了Donanemab的上市申请。礼来最初预计该药物会在2023年底获批，但在2023年11月，礼来宣布FDA要求更多时间审查数据，将批准决定推迟到2024年第一季度。
咨询委员会会议并不罕见，但通常被安排在药物审查过程的早期阶段。礼来神经科学总裁Anne White在公告中说：“我们相信Donanemab的潜力可以为早期症状性阿尔兹海默病患者提供非常有意义的益处。得知FDA在审查过程的这个阶段召集咨询委员会是出乎意料的，但我们期待有机会进一步展示TRAILBLAZER-ALZ 2的结果，并将Donanemab的强大疗效置于安全性背景下。我们将与FDA和社群的利益相关者合作，进行演示并回答所有问题。”
从市场来看，Donanemab的延迟获批直接对卫材和渤健有利。Leqembi获批上市后，销售起步缓慢，2023年第三季度销售额仅200万美元。
渤健解释称，Leqembi有一整套治疗流程，比如：PET诊断、MRI监控、输液等，需要相应的配套设施和治疗网络，这些在Leqembi上市之前并没有现成的，需要花时间搭建。
华尔街著名投资银行Leerink分析师David Risinger在3月13日的一份报告中写道：Donanemab延迟获批的主要风险是“可能会对礼来的下一个阿尔兹海默病药物产生影响”。
FDA主要关心安全性
据礼来公告，此次延迟批准是基于FDA希望进一步了解与评估Donanemab的安全性和有效性，包括Donanemab治疗患者的安全性结果，以及其3期临床试验的独特设计，该试验采取持续时间有限的给药方案，根据淀粉样蛋白斑块的评估完成治疗，并根据Tau蛋白水平纳入受试者。
阿尔兹海默病俗称“老年痴呆”，是一种起病隐匿的神经退行性疾病，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状，目前影响全球约5000万人。
全球阿尔兹海默病新药研发的努力大多以失败告终，很大程度上是因为致病机制不明。阿尔兹海默病药物研发大多基于假说进行，较为主流的是淀粉样蛋白假说和Tau蛋白异常磷酸化假说。
淀粉样蛋白假说是研究热点。β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔兹海默病患者的典型病理特征，该物质在正常人的大脑内可以被清除掉。淀粉样蛋白假说认为，在人脑老化的过程中，某些原因导致Aβ分解障碍，变为不溶性淀粉样纤丝，形成弥漫性斑块状，在脑内过度沉积导致神经细胞死亡，进而导致认知功能受损。
Tau蛋白异常磷酸化假说认为，阿尔兹海默病患者脑中Tau蛋白高度磷酸化，由可溶转变为不可溶的同时高度聚集，导致其丧失正常的功能，而且会引起神经纤维缠结，与AD患者病程中认知功能缺失密切相关。因此，神经纤维缠结也被认为是阿尔兹海默病的病理标志物。
据生物医药行业媒体Endpoints News报道，礼来发言人称，FDA的许多问题都集中在安全性上。虽然Donanemab和Leqembi的关键临床试验纳入的患者都处于认知障碍或痴呆的早期阶段，但接受Donanemab治疗的患者类型可能与接受Leqembi治疗的患者类型存在重要差异。具体表现为，礼来试验中的患者大脑中淀粉样蛋白斑块的数量更高，表明他们的疾病可能更为严重。
Donanemab的3期临床试验共纳入1736名早期阿尔兹海默病的参与者，主要安全性风险是淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），发生率为36.8%，且3名患者因严重ARIA而死亡。
ARIA表现为脑肿胀/积液（ARIA-E）和脑出血（ARIA-H），患者有时会感到头痛，但通常是无症状的，只能通过核磁共振成像（MRI）诊断。
Leqembi的3期临床研究共纳入1795例AD源性轻度认知障碍或轻度AD受试者，出现ARIA的比例为29.9%。治疗组有6例死亡，但没有与Leqembi或ARIA相关的死亡案例。尽管如此，FDA仍要求Leqembi在商品标签上添加“黑框警告”，提示ARIA风险。
对临床试验设计的疑问
Endpoints报道称，FDA咨询委员会会议上的一个大问题可能是：两种治疗方法的安全性差异是由药物本身还是临床试验设计差异导致的。Donanemab直接靶向淀粉样斑块，而Leqembi靶向被称为低聚物和原纤维的较小淀粉样蛋白团块。此外，礼来试验的参与者淀粉样蛋白水平较高，认知障碍测试得分略差。
礼来顾问、兼退伍军人事务波士顿医疗保健系统认知与行为神经病学主任的安德鲁·布德森（Andrew Budson）在接受Endpoints采访时表示：“其中一些（安全性）差异可能只是由于参与者淀粉样蛋白数量不同，如果大脑中有更多淀粉样蛋白，患者可能会有更强烈的免疫反应。”
在礼来的试验中，一旦PET扫描显示Donanemab已基本清除患者大脑中的淀粉样斑块，患者就可以停止使用每四周给药一次的Donanemab，而使用Leqembi的患者需要每两周一次持续给药。
对患者来说，使用Donanemab可能具有更大的经济和临床获益。但问题在于，在现实世界中，患者不太可能像研究中那样频繁进行脑部扫描。对医生来说，患者应何时停止脑部扫描是一项挑战。
Donanemab和Leqembi都通过清除大脑中的淀粉样蛋白起效，但礼来还在研究中纳入了Tau蛋白。有研究认为，淀粉样蛋白积聚可能导致Tau蛋白缠结，但这一观点也颇受争议。
礼来发现，Donanemab在75岁以下、Tau蛋白水平低至中等水平的患者中效果更好，可减缓近50%的认知能力下降。而Tau水平高的患者获益甚微，疾病减缓了大约20%。
FDA认为，礼来的研究证实了Tau蛋白较少的患者情况更好。但对Tau蛋白水平进行检测比较困难，“Tau蛋白成像在美国尚未被广泛使用，可能对药物使用造成额外的负担和限制。”美国阿尔兹海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特（Howard Fillit）说。
Donanemab的延迟获批或许也与FDA官员的态度有关。2021年，FDA在巨大的反对声浪下批准渤健的阿尔兹海默病药物Aduhelm上市，其中前FDA神经病学办公室主任比利·邓恩（Billy Dunn）被指在Aduhelm获得批准之前与渤健合作，提供助力。由于商业化失败，渤健在2024年1月放弃了Aduhelm的所有权。
在比利·邓恩离开后，FDA有可能对这类药物采取更谨慎的态度。“也许FDA只是想保持谨慎，或者FDA收到了新的安全性问题信息，对临床试验设计有担忧，而这些担忧在公开发表的数据中并不明显。”美国哈佛医学院（Harvard Medical School）医学教授Aaron Kesselheim说，他在Aduhelm上市后辞去了FDA神经病学药物咨询委员会成员职务。
延迟上市批准并不意味着Donanemab折戟。“FDA很可能会批准它，我不觉得有人认为它不起作用。”布德森说。
延迟批准消息披露以来，礼来的股价有小幅度下跌。礼来在公告中称，FDA推迟批准Donanemab上市的决定不会改变礼来2024年的财务导向。
·司美格鲁肽是丹麦制药巨头诺和诺德开发的降糖药Ozempic（2017年在美国批准上市）和减肥药Wegovy（2021年在美国批准上市）的主要活性成分。它是一种GLP-1（胰高血糖素样态-1）受体激动剂，能够刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以延缓胃排空并降低食欲，最终达到降糖减重的效果。目前，科学家正在研究这种“减肥神药”能否治疗痴呆症和酒精成瘾。此前，司美格鲁肽已经在一些实验结果中展现出对心血管疾病的治疗效果。
近日，科学家正在研究“减肥神药”司美格鲁肽能否治疗痴呆症和酒精成瘾。
“一些前期临床实验表明这个药可能会带来更多健康上的好处，而且是长期的。”Christian Hendershot在近期的媒体采访中表示。他是美国北卡罗来纳大学教堂山分校成瘾症临床与转化项目主任。目前他正在研究减肥药所产生的食欲调节机制是否对药物和酒精成瘾有效。
司美格鲁肽（Semaglutide）是丹麦制药巨头诺和诺德（NVO.US）开发的降糖药Ozempic（2017年在美国批准上市）和减肥药Wegovy（2021年在美国批准上市）的主要活性成分。它是一种GLP-1（胰高血糖素样态-1）受体激动剂，能够刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以延缓胃排空并降低食欲，最终达到降糖减重的效果。2022年底，由于其良好疗效和名人如埃隆·马斯克（Elon Musk）的网络宣传，司美格鲁肽一跃成为爆款“减肥神药”，其各种产品一时供不应求。
多年来的前期临床研究已经证明GLP-1药物能够减少动物的药物和酒精摄入，而Hendershot正在测试诺和诺德的Ozempic是否能将这一结果延伸到人类身上。“根据这些动物研究的报告，我对研究的结果是比较乐观的。现在我们需要临床数据来证明这个结论。”他表示该研究结果将于2024年初发表。
同样在研究司美格鲁肽对成瘾症效果的还有美国俄克拉荷马州立大学的生理与药理学教授Kyle Simmons，他目前正在领导一项为期12周的名为“减少酒精摄入的司美格鲁肽疗法”的双盲对照实验。这项实验于2023年6月开始招募，预计需要80名被试人员，并于2025年结束。“如果这个实验取得了肯定的结果，那对这个领域的影响将是不可估量的。”他表示。
除了成瘾症之外，研究者们还在关注司美格鲁肽对于包括阿尔兹海默病的痴呆症以及其它认知障碍的治疗效果。已经有一些研究开始关注二者的关联。2022年的一篇相关文献综述指出，包括司美格鲁肽在内的GLP-1受体激动剂能够减少阿尔兹海默病中最常见的神经炎症和氧化应激反应，并在阿尔兹海默病的动物模型中提供神经营养性效果。作者指出这些结论还需要通过临床实验来证明。
从2023年2月开始，牛津大学的一项实验正在测试司美格鲁肽是否能减少痴呆症高风险人群脑内的Tau蛋白的数量。Tau蛋白水平是诊断阿尔兹海默病核心指标之一。“我们想研究这个药物是否能够干扰阿尔兹海默病的核心病理机制。”该项目的领导者Ivan Koychev说道。这项临床实验预计于2024年发布结果。
2021年诺和诺德启动了名为EVOKE和EVOKE Plus的临床三期实验，研究司美格鲁肽对3700名阿尔兹海默病早期患者的疗效。实验预计将在2025年9月份结束，而诺和诺德目前拒绝透露有关该研究的相关情况。
此前，司美格鲁肽已经在一些实验结果中展现出对于心血管疾病的治疗效果。8月8日，诺和诺德发布了一项实验报告，显示Wegovy减少了超重或糖尿病成人20%的不良心血管事件。8月25日，其发布的另一组对照实验数据显示，注射Wegovy可显著缓解目标病患的心衰相关症状。（见澎湃新闻报道《“减肥神药”减少心衰症状？诺和诺德礼来心血管病领域继续竞争》
据悉，Wegovy的爆火所带来的供应短缺及其本身的高昂售价或对这些研究造成困难。尽管Hendershot认为他的研究目前还没有受到影响，但Kyle Simmons则承认这将会是一个“显著的问题”。就在这个月，诺和诺德已经因为供应短缺而延长对Wegovy初次使用剂量的限制。
目前，0.25mg/0.5ml*4支的盒装Wegovy针剂售价约为1300美元。
参考文献：
1. Blockbuster weight loss drugs Wegovy and Ozempic are being tested to treat addiction and dementia
https://www.cnbc.com/2023/09/07/weight-loss-drugs-wegovy-ozempic-tested-to-treat-addiction-dementia.html
2. Semaglutide Therapy for Alcohol Reduction - Tulsa (STAR-T), https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05891587
3. Does semaglutide change the build up of Alzheimer's disease proteins in people at risk? https://www.isrctn.com/ISRCTN71283871
4. Coveted GLP-1 Drugs Show Early Promise in Alzheimer’s Disease, https://www.biospace.com/article/coveted-glp-1-drugs-show-early-promise-in-alzheimer-s-disease-/
FUS蛋白根据离子强度的变化进行液-液相分离，随后冷凝物内的密度从均匀变为局部不均匀。图片来源：悉尼大学研究团队论文
·“我们用了新的光学技术观察到蛋白质聚集体由液态向固态转变的过程，这些变化可以快到小于一秒，也可以慢到几分钟，这样就可以地更好追踪蛋白质聚集的过程，在病理性蛋白聚集前阻止转变发生。”
·“我们的发现有望从根本上提高对神经生成疾病的理解，这意味着一个有前途的新研究领域，可以更好地了解阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症在大脑中的发展情况。”
随着人类寿命的增加，神经退行性疾病的患病率逐年上升。病理性蛋白质聚集被认为是神经退行性疾病的重要特征之一，在阿尔兹海默病（AD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、帕金森病（PD）等疾病中，蛋白质聚集常被作为疾病诊断和分类的依据。然而，人们对于蛋白质聚集过程的认知仍然有限，这对神经退行性疾病的病因和治疗形成掣肘。
近日，澳大利亚悉尼大学化学与生物分子工程学院研究员沈怡博士等人与剑桥大学、哈佛大学的科学家合作，开发出复杂的光学技术，可以近距离监测蛋白质聚集体的形成过程。相关研究报告已于2023年8月24日发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。这是世界上首次对该过程进行纳米级光学观察，有望更好地了解神经退行性疾病在大脑中发生和发展的情况。
沈怡团队接受澎湃科技专访时解释：“神经系统疾病的致病蛋白聚集过程一直非常难被观测，因为它是在纳米尺度（百万分之一米的尺度）上的。现有的技术有电镜、原子力显微镜还有荧光显微镜，但是这些大都只能看到结果，很难看到转变过程。我们用了新的光学技术观察到蛋白质聚集体由液态向固态转变的过程，这些变化可以快到小于一秒，也可以慢到几分钟，这样就可以更好地追踪蛋白质聚集的过程，在病理性蛋白聚集前阻止转变发生。”
这项研究支持了一种新的理论：导致神经系统疾病的蛋白质聚集的前一步可能是液-液相分离（LLPS，Liquid-Liquid Phase Separation）。液-液相分离是指在特定条件下，由多种化学物质（如蛋白质、核酸等生物大分子）组成的混合物在液相（指物质呈现液体的状态，且在这个系统里只有液体，没有固体和气体）中发生分离现象，形成两个或更多相互独立的液相。这些液相具有不同的物理和化学性质，可以通过物质传输机制（如扩散、输送等）实现相互转化。
一个更通俗的例子是，把水和油放在一起，即便一开始就搅拌它们，这两种液体也会自发地分离开来，并形成界面。液-液相分离就是指这种不同液体自发分离的现象。
液-液相分离本是高分子物理学中的概念，但近年来，越来越多的研究表明，液-液相分离的过程与生命过程密切相关。细胞内的蛋白质分子均以“液滴”形式存在于细胞质中，因此，生物细胞可以被当作一个结构复杂的混合液体。
许多影响大脑和神经系统的疾病都与细胞中蛋白质聚集体或固体冷凝物的形成有关，这些蛋白质聚集体由液体状态转变而成，这种从液体到固体的转变会引发淀粉样蛋白原纤维的形成，并进一步在神经元中形成斑块，从而导致阿尔兹海默病等神经退行性疾病的发生。
沈怡团队使用其开发的新光学技术重点监测了与肌萎缩性侧索硬化症相关的FUS蛋白质，发现FUS蛋白会在一定条件下液-液相分离，形成蛋白液滴，然后这些液滴会从液态转变到固态，形成弱凝胶。凝胶的形成起始于边缘，蔓延到中心，最后形成核-壳结构。
FUS蛋白根据离子强度的变化进行液-液相分离，随后冷凝物内的密度从均匀变为局部不均匀。图片来源：悉尼大学研究团队论文
肌萎缩性侧索硬化症又称“渐冻症”，是一种罕见病，全球范围内，每1万人中大约有6-9人患这种病，他们的身体肌肉会逐渐萎缩，直至瘫痪，但始终会保持清醒的意识。著名的天体物理学家霍金教授、京东前副总裁蔡磊、抗疫英雄张定宇都是渐冻症患者。
“（由液体向固体）转变过程增加了聚集功能失调的风险，即人体细胞中形成不健康的固体蛋白质聚集体，”研究报告的主要作者沈怡表示，不健康的固体蛋白质聚集体可能导致与神经退行性疾病相关的异常结构，因为蛋白质不再表现出快速可逆性回到液体状态。因此，监测冷凝物的动态具有重要意义，因为它们直接影响病理状态。“我们的研究对人们从基础角度去理解脑部疾病的发展上推进了一大步。”
此外，通过纳米级光学观察，该研究团队能够确定从液体蛋白质到固体蛋白质的转变是从蛋白质冷凝物的界面开始的。而且这些蛋白质聚集体的内部结构是异质的，而以前它们被认为是同质的。“我们的发现有望从根本上提高对神经生成疾病的理解，这意味着一个有前途的新研究领域，可以更好地了解阿尔兹海默病和肌萎缩侧索硬化症在大脑中的发展情况，未来有可能影响到全世界数百万人。” 悉尼大学生物医学工程学院高级讲师、悉尼大学纳米研究所成员丹尼埃尔·维戈洛（Daniele Vigolo）博士表示。
沈怡团队告诉澎湃科技，其研究的局限性在于很难观察在细胞内的特定蛋白，下一步，他们希望结合荧光标记来解决这个问题。
既往的研究发现，Tau蛋白在阿尔兹海默病中发挥作用，其疾病特征为Tau蛋白构象的异常和致病变化、蛋白的寡聚以及Tau蛋白磷酸化的增加。2020年6月，《自然-通讯》（Nature Communications）发表的一篇文章揭示Tau蛋白会发生液-液相分离，这可能促进非丝状病原性Tau蛋白构象的形成。沈怡团队向澎湃科技表示，日后这项光学技术也可以用于进一步研究Tau蛋白的聚集过程。
·美国一直是新药支付最慷慨的市场，可如果连欧洲市场都不愿意支付，那Lecanemab的全球商业前景无疑会黯淡一些。美国市场足以支撑起Lecanemab的重磅新药梦，但如果“钱”途完全限于美国，加上前面提到的适用人群、安全性等不确定因素，商业风险无疑在增加。
2023年7月6日，FDA（美国食品药品监督管理局）将渤健/卫材的阿尔兹海默病新药Lecanemab的加速批准转为正式批准。这一转变有重大意义，因为这意味着Lecanemab的商业化将正式起步，备受关注的β样淀粉蛋白抗体药将开始真正的“上市”。
Lecanemab在2023年1月获得FDA的加速审批上市（accelerated approval），成为继Aducanumab后第二个获FDA批准上市的阿尔兹海默病治疗药物。
过去的阿尔兹海默病药物都是针对症状缓解，而Aducanumab和Lecanemab这类β样淀粉蛋白抗体，作用机理是清除阿尔兹海默病患者大脑里的β样淀粉蛋白斑块，希望以此来缓解疾病恶化，是真正治疗性质的阿尔兹海默病药。
但在FDA今天完全批准Lecanemab前，两个上市的阿尔兹海默病药从商业角度只能算是“伪”上市。
这是由于阿尔兹海默病患者主要是老人，在美国，他（她）们主要使用Medicare保险（联邦医疗保险）。Aducanumab获得加速审批的过程争议极大，又会给Medicare带来极大的经济负担。于是Medicare在Aducanumab上市后干脆搞了个特殊政策：不是全面获批的β样淀粉蛋白抗体药，只付临床试验里的药物费用。
该政策让Aducanumab经历了医药史上最迅速的从上市成功到上市失败的转变。Aducanumab凭借清除了β样淀粉蛋白板块这一生物标记物获得的加速审批，没有展现出明确的临床有效性数据（两个三期临床试验，失败了一个，另一个仅高剂量组显示有效），没有全面获批，等于被Medicare拒了。
FDA当时以生物标记物指标变化批准Aducanumab加速上市争议很大，最关键的一点：谁也不敢说这药真有效。Medicare限制支付的理由就是：咱还是先搞明白有没有效，再付钱不迟。
但Aducanumab的所有者——渤健/卫材其实没太大兴趣去搞清楚Aducanumab到底有没有效。这倒不是有什么阴谋论，而是它们的下一个β样淀粉蛋白抗体，Lecanemab三期临床试验已经开始，重新去做Aducanumab的试验，不仅投入巨大，出数据时间还肯定会远晚于Lecanemab，甚至要晚于礼来等竞争对手的β样淀粉蛋白抗体。
Medicare的限制实际上宣判了Aducanumab的死刑，加上该药物晚期临床试验结果的不清不楚，也成了β样淀粉蛋白抗体药物头上的一朵乌云。但Lecanemab后来的数据让整个β样淀粉蛋白抗体领域一扫阴云：三期临床试验中延缓认知衰退27%。
也就是说，Lecanemab不仅清除了β样淀粉蛋白斑块，这一阿尔兹海默病患者的经典病理学特征，还确实延缓了疾病进展，有临床有效性。
而临床有效性就让Lecanemab有了被FDA全面批准的资格，不会只能依靠加速批准。Medicare的支付限制也很明确：获得全面批准的β样淀粉蛋白药物不会受限制。
因此，Lecanemab也就成了能“真”上市的阿尔兹海默病新药。但Lecanemab也在临床试验中证实了它能清除β样淀粉蛋白斑块，符合Aducanumab时FDA立下的加速审批规则，于是2023年1月，Lecanemab成了第二个加速审批上市的β样淀粉蛋白抗体。
注意，和Aducanumab一样，Lecanemab此时是加速审批，证据是可以清除β样淀粉蛋白斑块，因此，按Medicare之前定的规矩，得等到获得FDA正式批准才能获得广泛的支付支持。可和Aducanumab不同的是，Lecanemab当时已经有了明确阳性的三期临床试验结果，只是这些有效性安全性数据还未经过FDA正式审核认可。不支付的决定让很多人觉得Medicare这是不让患者用上有效药。等于Medicare又被逼到了非常尴尬的位置。
挺逗的是，Aducanumab获批时，由于预计Medicare支付该药物需大量资金，美国当时大幅增加了老人需要支付的Medicare保费，彼时通胀问题正成为全美最受关注的议题，保费上涨无疑会让民众怨声载道，也让政府焦头烂额。加上Aducanumab自己数据不够争气以及获批时FDA种种过度积极的绿灯，让这种Aducanumab通胀成了美国政界的出气筒，多位议员公开表示Medicare不能为它买单。美国卫生部长更是建议负责制订Medicare保费的机构先别涨价，表示Medicare买不买单还不知道，等确定买单了咱再涨价也不迟。
等到Lecanemab这会儿，同样是加速审批，但有了有效性数据撑腰，又变成另一波议员向Medicare施加压力，要求支持支付。不过Medicare最后还是决定秉承自己立下的规矩，以生物标记物为标准，加速审批上市的阿尔兹海默药仍然限定支付范围在临床试验里，只有获得FDA正式批准后才撤除上述支付限制。
由于有明确的支付限制，Lecanemab获得加速审批上市后，渤健/卫材极为低调，一改Aducanumab获批时要大干一场的豪气，甚至直言在正式获批前不会做商业扩展努力。
不过，Aducanumab获批时的豪情多少带着心虚，想以造势的方式压过多方质疑。此时“安静”的背后其实是对Lecanemab的数据极有信心：既然正式获批只是时间问题，而Medicare支付到时会迎刃而解，就不必冒险去趟混水。毕竟阿尔兹海默病药物巨大市场的另一面就是极有争议的巨大支付负担，药企冒然施压，不仅未必有啥用，还很容易被指责贪婪、试图影响监管独立性。而且FDA预计的决定时间就是2023年7月，加速审批上市后半年不到，更不值得去节外生枝。
2023年6月9日，类似Aducanumab上市审核时的做法，FDA为Lecanemab召集了外部专家听证会。由于Lecanemab数据远比Aducanumab清晰，该听证会也就和当年Aducanumab听证会上剑拔弩张的态势成了鲜明对比。最终，外部专家全票同意Lecanemab显示了临床有效性，为其上市扫清了最后的障碍。
如今Lecanemab获得正式批准，成了第一个获得FDA正式批准的阿尔兹海默病药物。这意味着Medicare很快将开始为Lecanemab买单。由于大量的阿尔兹海默病患者人群，Lecanemab等药物一直被预计会是重磅药物，很快我们也能看看这是否能成为现实，以及需要多久才能实现。
由于受阿尔兹海默病困扰的患者极多，很多人一方面对Lecanemab这类新药充满好奇，另一方面也会想这类药物到底作用会怎么样。
尽管对于多年来没有突破的阿尔兹海默病新药研发来说，Lecanemab展示出来的有效性是重大进展，但在实际应用上，对这类药物还是要有理性的预期。
首先，只有少数阿尔兹海默病患者会适用lecanemab这类药物。只有在存在β淀粉样蛋白斑块的早期（症状轻微）患者中，Lecanemab才能通过清除β淀粉样蛋白斑块来延缓疾病进展。两个前提缺一不可，有β样淀粉蛋白斑块，Lecanemab才能做到有的放矢；同时，只有在症状轻微阶段使用才能有延缓病情恶化作用，失智症已经严重了，用此类药物就没太大意义。
其次，Lecanemab有不可忽视的副作用。β样淀粉蛋白抗体药是激活脑部的免疫细胞来清除斑块，这种机理意味着容易在脑部引发炎症，有导致一种叫ARIA的副作用。ARIA表现为脑部成像的异常，背后可能是出血或水肿，严重时可能会导致死亡。
再次，需要明确β样淀粉蛋白斑块的存在以及ARIA都意味着要有效、安全地使用Lecanemab，需要极为复杂的支持系统。其中最关键的就是能经常获得脑部医学成像检查的机会——既确定斑块的存在，保证是适用人群，又来排查监测ARIA，及时处理控制这类危险的副作用。这对于很多患者以及很多地区来说并不现实。
上述因素也让Lecanemab如今“真”上市后，实际商业扩展能否顺利存在一定的不确定性。
这些属于科学因素，还有其它因素也会影响Lecanemab的未来。一个是全球支付方对这类药物的认可程度，目前看来美国由于Medicare已经首肯，问题不大。但6月，欧洲的阿尔兹海默病专家组认为Lecanemab的有效性有限，不具备充分的价值。
美国一直是新药支付最慷慨的市场，可如果连欧洲市场都不愿意支付，那Lecanemab的全球商业前景无疑会黯淡一些。美国市场足以支撑起Lecanemab的重磅新药梦，但如果“钱”途完全限于美国，加上前面提到的适用人群、安全性等不确定因素，商业风险无疑在增加。
此外，Lecanemab在不远的将来还会迎来一个有力的竞争者：另一个β样淀粉蛋白抗体药——礼来的Donanemab。5月初，礼来宣布Donanemab在三期临床试验中也显著延缓了阿尔兹海默病患者的疾病恶化。由于试验设计不同，两个药物目前很难区分有效性差别，整体来说可能接近，都属于在轻微症状患者中使用两年，大概延缓半年疾病进展。
Donanemab的优势是注射间隔更长，每四周注射一次，Lecanemab是两周一次注射，患者负担更大，是显著劣势。但另一方面，ARIA在临床试验中的比例，Donanemab要高一些，安全性问题上可能会处于劣势。
两大类ARIA，ARIA-E和ARIA-H。根据礼来公布的数据中，ARIA-E在Donanemab组的发生率是24%，有症状的ARIA-E是6.1%。而在Lecanemab的三期临床试验中，ARIA-E发生率是12.6%，有症状2.8%。ARIA-H，Donanemab发生率是31.4%，而Lecanemab三期临床试验里是17.3%。
如今Lecanemab正式上市，也获得了针对Donanemab最宝贵的优势：时间。
Donanemab预计2023年上半年完成上市申请，几乎不太可能在今年获得正式批准。Lecanemab能否把握住宝贵的“独占”期，让医生、患者以及支付方都能认同其价值，很可能会决定它能否压制住Donanemab。
但另一方面，Donanemab的成功很可能也会“依赖”于Lecanemab。如果医生、患者以及支付方中任何一方实际对Lecanemab不感冒，导致其商业扩展困难，很难想象Donanemab上市后就会被认可。
对于阿尔兹海默病药物的未来来看，短期内可能也就只有Lecanemab和Donanemab两个药物。整体来看，β样淀粉蛋白抗体药物可以一定程度上延缓疾病进展，也就是具备有效性，但有效性不算高，适用人群也很有限。进一步突破可能需要依赖不同机理的药物，而非吊死在β样淀粉蛋白这一棵树上。
重复做一个β样淀粉蛋白抗体去和这两位先行者竞争更是意义有限。毕竟这两个已经是很好的β样淀粉蛋白抗体了，极为有效的清除β样淀粉蛋白斑块就是力证。改善的空间或许在于抗体这类大分子药物穿过血脑屏障进入大脑的效率极低，导致Lecanemab和Donanemab的使用剂量、频率都极高，这既带来了使用不便、更容易出现注射相关不良反应，又让生产成本高昂。如果在大分子药物递送上有突破，可以更有效穿过血脑屏障，那么或许能出现一个剂量更温和，生产成本也大幅降低的β样淀粉蛋白抗体。
Lecanemab剂量高达每千克体重10毫克，每两周注射一次，对抗体药来说属于“海量”。如今美国定价约2.6万美元一年，考虑到用药量，不能算黑心，但阿尔兹海默病如此大的患者基数，这类药物也只能适合少数支付更慷慨的市场的奢侈品。
以中国市场为例，这样的高药价对于一个患者基数极大的疾病来说，肯定难以接受。另一方面，这类药物使用的复杂性——频繁的注射、脑部成像监测的要求，也意味着它们缺乏必要基础设施支持。
但作为近年来最为重大的一类新药，其开拓全新的治疗领域的过程，如何向医疗工作者、患者介绍普及这类药物的作用，如何应对较高的医疗基础条件要求挑战，都非常值得关注。
这也是为什么Lecanemab的“真”上市值得关注。
（作者周叶斌，系美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传性博士，长期从事免疫学研究，目前在药企从事新药研发。本文首发于“一个生物狗的科普小园”微信公众号，澎湃科技获作者授权刊发。原标题《开启“真”上市之路：阿尔兹海默新药lecanemab获得FDA全面批准》）
