·一般来说，抗体与病毒蛋白结合之后，就如同被免疫系统下了“通缉令”，随后便会面临被巨噬细胞吞噬等命运。然而在HIV免疫原引起的免疫反应中，免疫系统派出一波“警察”，发现并与病毒“靠近”以后却没了下文，于是又针对这一事态继续派出“警察”，形成一种复杂的链式反应。
艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起，患者的免疫系统遭到病毒攻击和破坏，更容易罹患肿瘤等其他疾病。HIV突变频率高，还能逃过免疫系统的“追踪”，导致疫苗研发困难重重，至今还未有有效疫苗上市。
疫苗的原理是通过向人体引入一种经过处理的、类似病毒部分的蛋白质（免疫原）来发挥作用。这些包含病毒特征的免疫原引起免疫系统的反应并形成抗体，就像训练体内的“警察”去识别特定的“罪犯”。这样一来，真正的病毒来临时，这些免疫“警察”（抗体）就能识别并“抓住”这些病毒，像“扭打”在一起一般形成免疫复合物，再一起被免疫系统“清扫”出去。
近日一项研究发现，在接种开发中的HIV疫苗之后，免疫系统会开始针对已经与病毒蛋白结合的免疫复合物形成新的抗体，揭示了HIV免疫反应的复杂性，为相关疫苗的开发提供了新的见解。该研究于2025年1月17日发表在《科学-免疫学》（Science Immunology）上。
“当前针对HIV的疫苗策略旨在通过使用HIV包膜（Env）抗原的初免（初次免疫）-加强方案，诱导广泛中和抗体（bnAbs）的产生。”该研究的作者写道。
HIV由包膜和其中的遗传物质RNA构成。虽然其中的遗传信息经常突变，但它的包膜上一种控制与宿主细胞结合和进入的包膜蛋白（Env）却相对保守，即在不同毒株间具有相似性。让免疫系统去识别HIV包膜蛋白，从而生成能应对多种毒株的抗体，成了研发HIV疫苗的核心思路。
HIV包膜蛋白上有很多能够被免疫系统抗体识别并结合的“表位”（Epitope，又称“抗原决定簇”），如同一个人可以有指纹、面部、虹膜等一系列反映身份的信息。对于HIV这样“狡猾”的罪犯，科学家们希望能够让免疫系统抓住能够给其“定罪”的特征，即“中和性表位”。抗体与这些表位结合能够阻止病毒的进入。
在目前的“初免-加强”方案中，科学家们希望首先在初次接种疫苗中引导免疫系统识别HIV包膜蛋白上的一些表位，接着通过多次接种来进一步增强免疫，产生能与中和性表位结合的“广泛中和抗体”（bnAbs），它能够对HIV病毒的不同变种发挥作用。
为了研究这一免疫过程的特征，研究使用了多种HIV包膜蛋白免疫原，并在感染HIV的兔子和恒河猴模型中进行多次免疫接种，随后分析动物血清中的抗体反应。
研究者们惊讶地发现，这些动物体内产生了针对免疫复合物的抗体（anti-IC Abs）。这些抗体识别的是与其他抗体结合的Env蛋白上的表位，而非直接针对Env蛋白本身。
一般来说，抗体与病毒蛋白结合之后，就如同被免疫系统下了“通缉令”，随后便会面临被巨噬细胞吞噬等命运。然而在HIV免疫原引起的免疫反应中，免疫系统派出一波“警察”，发现并与病毒“靠近”以后却没了下文，于是又针对这一事态继续派出“警察”，形成一种复杂的链式反应。
研究者们发现，这些抗免疫复合物抗体通常在第二次和第三次疫苗接种之间出现。该研究尚不确定这种机制对HIV免疫过程是有利还是有弊。
“还不清楚这些抗体是如何塑造免疫反应的，”作者们写道，“它们可能是有害的，因为它们没有直接中和病毒。但它们可能会导致更大的免疫复合物，这些复合物实际上可能会以我们尚未完全理解的方式激发对病毒和感染细胞的更多活性。”
这些抗体的存在揭示了免疫反应中复杂的网络关系，进一步支持了免疫网络理论（Immune Network Theory），即抗体可以通过识别其他抗体的独特型，形成复杂的调节网络。了解这些抗体的存在和作用机制可以帮助优化疫苗设计。例如，通过调整免疫原的结构或接种方案，减少抗免疫复合物抗体的产生，从而提高疫苗的有效性。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adp5218#tab-contributors
广谱中和抗体的产生因素。
· 在25名参与试验的儿童中，11名（44%）在没有抗逆转录病毒药物的情况下，体内的HIV继续得到抑制。
· “一些抗体疗法已被证明可以在没有抗逆转录病毒治疗的情况下延缓病毒反弹，但没有一种可以完全阻止它。”
哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H.Chan School of Public Health）免疫学和传染病系罗杰· 夏皮罗（Roger L. Shapiro）团队一项在感染艾滋病毒（HIV）的儿童中进行的早期试验表明，广谱中和抗体（bNAb）可为控制HIV-1复制提供标准抗逆转录病毒治疗（ART）的替代方法，并可能对HIV-1病毒库具有免疫治疗作用。相关论文于当地时间7月5日在线发表于《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）。
“这是一个非常明确的概念证明，我们能够使用广谱中和抗体作为替代疗法。”研究负责人夏皮罗说。
艾滋病（AIDS）的医学全称为“获得性免疫缺陷综合征”，是由人体感染人类免疫缺陷病毒，即艾滋病毒（HIV）引起的。HIV主要攻击人体免疫系统中的CD4+ T淋巴细胞，破坏人体免疫系统，引起各种机会性感染和肿瘤，甚至最终导致死亡。
广谱中和抗体的产生因素。
广谱中和抗体是人体在和病毒斗争的过程中产生的，它可以识别HIV-1毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV-1病毒水平的能力。不过，据中国疾病预防控制中心数据，只有10%-15%的人在感染HIV-1病毒后可以产生中和抗体，其中仅2%-5%具有广谱中和抗体。
近年来已有很多研究尝试使用中和抗体来治疗HIV。2022年10月，英国艾滋病协会（British Association for Sexual Health and HIV）主席劳拉·沃特斯（Laura Waters）等人在《临床传染病》（Clinical Infectious Diseases）期刊发表了一篇评论，指出一些抗体疗法已被证明可以在没有抗逆转录病毒治疗的情况下延缓病毒反弹，但没有一种可以完全阻止它。
44%的儿童体内HIV持续抑制
在这项研究中，夏皮罗团队招募了25名在出生后7天内就开始小分子抗逆转录病毒治疗（ART）并持续至少96周的儿童，让他们接受两种HIV-1 广谱中和抗体——VRC01LS和10-1074的联合治疗。
他们每4周为参与试验的儿童进行一次静脉给药，8周后停止给药，然后这些儿童继续服用抗逆转录病毒药物，持续24周。在25名儿童中，11名（44%）在没有抗逆转录病毒药物的情况下，体内的HIV继续得到抑制。
随后，夏皮罗团队进行了基因组测试，测量儿童血液样本中的艾滋病毒含量。他们发现，这些儿童DNA中的病毒载量较低，免疫细胞中的病毒库（指HIV感染者体内一组感染了HIV但不积极产生新的HIV的免疫细胞，它们可能再次活跃起来，制造更多HIV）较小。这意味着接受中和抗体治疗的HIV感染儿童更有可能过上健康的生活，且这一研究结果与在成人HIV感染者中进行的研究相似。
夏皮罗团队指出，他们的研究规模小，因此可能无法代表其他感染HIV的儿童。另一方面，已经接受抗逆转录病毒治疗的儿童病毒库也较低。“我们很难在更大程度上衡量（中和抗体）对病毒库的影响。”夏皮罗说。
夏皮罗向行业媒体STAT表示，其研究团队目前正在招募所有感染HIV的儿童参加长期试验，以深入分析病毒库细胞和免疫反应。
近年来，已有很多研究尝试使用中和抗体来治疗HIV感染者，但他们的重点是感染的成年人。从这个角度，“这项试验意义重大。” 美国埃默里大学（Emory University）医学院儿科副教授安·查鲁迪（Ann Chahroudi）说。
联合国儿童基金会（UNICEF）的一份报告显示，2021年，全球约有11万名儿童和青少年（0-19岁）死于与艾滋病毒相关的病症；与此同时，这一年龄组中新增31万HIV感染者。
感染HIV的儿童必须每天服用抗逆转录病毒药物，持续数月，但是由于多种原因，儿童用药很复杂，比如儿科配方可能供不应求，儿童的照顾者往往难以有效地准备和管理药物，相关家庭还面临在医院配药和遵守随访所需的交通成本等经济负担。
联合国儿童基金会报告同时也显示，在过去的7年（2014年-2021年）里，0-4岁的儿童感染者未能接受抗逆转录病毒治疗的比例一直在上升，到2021年已达72%。
中和抗体治疗HIV，仍有很多障碍需克服
2022年10月，英国艾滋病协会（British Association for Sexual Health and HIV）主席劳拉·沃特斯（Laura Waters）等人在《临床传染病》（Clinical Infectious Diseases）期刊撰写了一篇评论，他们认为，抗体的适当组合缺乏明确性，需要进行抗性测试，以及对解剖储库的渗透性差，这些共同导致广泛中和抗体不如抗逆转录病毒治疗实用。
据文章介绍，抗体3BNC117、10-1074、VRC01和PTG121在没有抗逆转录病毒的情况下显示出最高的抑制HIV的能力。然而，作为单一疗法（一次使用一种抗体），过去有几项研究均表明，病毒被抑制的持续时间相对较短，约为3-10周，具体取决于所测试的抗体和给予的剂量数量。此外，当病毒载量反弹时，病毒几乎总是对所测试的抗体产生抗药性。因此，沃特斯等人认为，由多种广谱中和抗体组成的联合疗法具有最高的前景。
文章称，3BNC117和10-1074的组合是测试最广泛的混合物。在一项测试中，在对治疗有反应的4个人中，有3个人没有产生持续的病毒“清除”（检测不到病毒），参与这项研究的每个人都对这两种抗体中的一种产生了一定程度的抗药性。
2022年4月，《自然》（Nature）杂志发表的一篇论文报道了一项HIV广谱中和抗体组合GS-5423/GS-28721b期临床试验，GS-5423/GS-2872也是3BNC117和10-1074的组合，它由美国洛克菲勒大学免疫学先锋米歇尔·努森茨威格Michel Nussenzweig教授开发，后被美国吉利德科学（Gilead Sciences，GILD.US）收入囊中。
这项研究分为两个治疗组，在第一个治疗组中，17名HIV感染者在停止抗逆转录病毒后接受7剂GS-5423/GS-28721b双抗治疗，其中有13例获得长达20周的病毒学抑制。在第二个治疗组中，6名HIV感染者在抗逆转录病毒治疗期间接受了7剂双抗治疗，停止双抗治疗后同时停止抗逆转录病毒治疗，5例患者在两种治疗都停止后1-2个月发生病毒反弹，另1例患者始终需要接受抗逆转录病毒治疗。一年后，在所有接受7剂双抗治疗的患者中，有2例仍然保持病毒学抑制。
沃特斯等人在前述文章中表示，一些抗体疗法已被证明可以在没有抗逆转录病毒治疗的情况下延缓病毒反弹，但没有一种可以完全阻止它。文章还指出，一些研究表明，广谱中和抗体不能显著减少潜伏病毒库，而潜伏病毒库德减少是真正从人体中根除HIV所必需的。他们建议，可以将广谱中和抗体和抗逆转录病毒治疗结合起来，提供一种长效疗法。
另一个局限性因素是成本。虽然中和抗体已被用于治疗包括COVID-19在内的疾病，但它们的制造成本很高，这会使很多人无法获得新疗法。沃特斯等人认为，如果不消除耐药性筛查和维持长期病毒抑制的障碍，广谱中和抗体不太可能用作HIV的一线治疗。
但夏皮罗充满希望。“研究必须从某个地方开始，我们才刚刚开始了解生物学上的可能性，尽管这似乎是一种昂贵的，后勤上具有挑战性的策略。”
参考资料：
1. https://news.un.org/zh/story/2022/11/1112822
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36303321/
3. https://www.statnews.com/2023/07/05/first-pediatric-study-to-test-neutralizing-antibodies-against-hiv-shows-promise/
